En el año 2021, un virus parasitario conocido como «Gastrea» infecta a los humanos y los convierte en monstruos. Lo que queda de la humanidad vive ahora dentro de los muros del Monolito, unos muros hechos de Varanium, el único material que puede dañar a Gastrea.

Para contrarrestar la amenaza que suponen las Gastrea, a las «Niñas Malditas» -niñas cuyos cuerpos contienen trazas del virus que les otorgan habilidades sobrehumanas-, oficialmente llamadas Iniciadoras por la Seguridad Civil Tendo, se les asignan unos compañeros llamados Promotores, personas que trabajan para guiar y proteger a las jóvenes Iniciadoras. Estos equipos de dos personas son enviados en misiones para luchar contra los monstruos creados por el virus Gastrea y mantenerlos a raya.

Black Bullet gira en torno al equipo formado por Enju Aihara, una Iniciadora, y Satomi Rentaro, una Promotora, en sus misiones para combatir la creciente amenaza de Gastrea en su ciudad natal, Tokio.