El profesor de biología de instituto Tetsuo Takahashi puede parecer el típico instructor cotidiano, pero bajo su amable apariencia se esconde algo menos ordinario: su fascinación por los «Ajin», más comúnmente conocidos como «Demi». Aunque estos seres mitad humanos, mitad monstruos se han integrado en la sociedad humana, Takahashi cree que muchas cosas sobre ellos seguirán siendo desconocidas a menos que interactúe con ellos de primera mano.

Demi-chan wa Kataritai sigue la vida diaria de Takahashi en el instituto Shibasaki junto a sus tres estudiantes Demi: Hikari Takanashi, una enérgica vampiresa; Kyouko Machi, una dulce dullahan; y Yuki Kusakabe, la tímida mujer de las nieves. Por el camino, Takahashi también conoce a su compañera Sakie Satou, una súcubo con aversión a los hombres. Para cumplir su objetivo de aprender más sobre las Demi, Takahashi decide realizar entrevistas casuales a las chicas para conocer mejor sus habilidades, su psique y su interacción con la sociedad humana. A medida que Takahashi estrecha el vínculo con sus alumnas, pronto descubre que las Demi no son tan inusuales como creía en un principio.