De pequeño, Takashi Natsume creía que su capacidad para ver youkai no era más que una maldición. Ahora, como estudiante de instituto, Natsume ha conseguido curarse de sus viejas heridas y formar lazos inquebrantables con humanos y youkai por igual. Las nuevas amistades de Natsume -incluida la de su espíritu guardaespaldas Madara, apodado «Nyanko-sensei»- se entrelazan a menudo con su deber de devolver los nombres de los espíritus escritos en el Libro de los Amigos, el recuerdo de su difunta abuela Reiko. Mientras más youkai notables se acercan a él, Natsume descubre que aún tiene mucho que aprender sobre el mundo que le rodea.