El Megalo Box es una forma avanzada de boxeo en la que los competidores llevan monturas metálicas llamadas Gear. Cuando se celebró el primer torneo de Megalonia, "Gearless" Joe se convirtió en su campeón y conocido por todos como un luchador legendario. Sin embargo, poco después perdió un combate de exhibición contra el segundo campeón y desapareció de la escena pública.

Siete años después, Joe se hace llamar "Nomad" y mantiene un perfil bajo, luchando ocasionalmente en algunos combates clandestinos para salir adelante. Le persiguen las alucinaciones y recurre a una serie de analgésicos para adormecer su mente.

Durante un combate, Joe gana a un oponente, Chief, que pierde a propósito para conseguir dinero extra de los jugadores. Posteriormente, Joe descubre que Chief pertenece a una comunidad de inmigrantes llamada la Casa. Poco a poco, Chief intenta conseguir el dinero suficiente para comprar el terreno donde viven ilegalmente. Al principio, Joe duda en involucrarse, pero finalmente decide echar una mano a la Casa.