Descartado como un perdedor sin remedio por los que le rodean, Arata Kaizaki, de 27 años, va rebotando de un trabajo a otro tras dejar su primera empresa. Su anodina existencia da un giro brusco cuando conoce a Ryou Yoake, un miembro del Instituto de Investigación ReLife, que ofrece a Arata la oportunidad de cambiar su vida a mejor con la ayuda de una misteriosa píldora. Al tomarla sin pensarlo dos veces, Arata se despierta al día siguiente y descubre que su aspecto ha vuelto a ser el de un joven de 17 años.

Arata no tarda en enterarse de que ahora es objeto de un experimento único y que debe asistir al instituto como estudiante transferido durante un año. Aunque en un principio cree que será pan comido debido a su experiencia vital superior, Arata se equivoca terriblemente en su primer día: suspende todos los exámenes, está completamente fuera de forma y no puede seguir las nuevas políticas escolares que han surgido en los últimos 10 años. Además, Ryou ha sido designado para observarlo, lo que supone para Arata un sinfín de disgustos. ReLIFE sigue la lucha de Arata por adaptarse a su nuevo y agitado estilo de vida y evitar repetir sus errores del pasado, todo ello mientras descubre poco a poco más sobre sus compañeros de clase.