Han pasado dos años y medio desde el incidente de Lost July, una catástrofe que redujo toda una ciudad a ruinas y conmocionó al mundo entero.

En el desértico planeta No Man's Land, Vash the Stampede, un pistolero que juró no volver a matar, se enfrenta a su hermano Millions Knives, que busca la destrucción total de la humanidad. Cuando sus destinos chocan, comienza la batalla que determinará el futuro tanto de la humanidad como del planeta.